迈克·梅尔罗斯CC-BY

疟疾:伪装大师

疟疾寄生虫的基因组测序揭示了一些有趣的线索,揭示了它如何能够长时间躲避人类免疫系统,从而引发疾病。

更快更便宜的可用性基因组测序为进一步研究许多生物的生物学功能提供了平台。其中一种生物就是疟疾寄生虫,恶性疟原虫.以来基因组在2002年被测序,科学家已经确定了一些基因研究寄生虫如何在宿主体内发挥作用从而导致疟疾。发现了一个基因家族叫做变量基因为疟原虫如何在人体内生存和繁衍提供了一些有趣的线索。

但首先,一些背景…

目前,疟疾研究的主要重点是导致最致命形式的疟疾的物种,恶性疟原虫

一旦寄生虫进入红血球,它就被隐藏在宿主的免疫系统之外。

大约一周后恶性疟原虫疟原虫被蚊子注射到人体内,附着并感染人体红细胞. 一旦它做到了这一点,寄生虫就隐藏在宿主的免疫系统之外,因此无法被发现或攻击。这使它能够不间断地生长和分裂。

一旦寄生虫成倍增长,红细胞就会膨胀并最终破裂,将寄生虫释放到血液中。这通常需要48小时。

这种红细胞的生长和破坏会导致疟疾的症状,如发烧、肌肉疼痛和发烧贫血. 因此,研究疟原虫的血液阶段一直是一个优先事项,科学家们正试图弄清楚疟原虫是如何一次又一次避免被免疫系统发现的。

突出疟疾寄生虫生命周期中的红细胞阶段的插图。

突出疟疾寄生虫生命周期中的红细胞阶段的插图。图片来源:Genome Research Limited

那么,到目前为止我们发现了什么呢?

科学家研究了疟原虫在人类红细胞内的活动。在进入红细胞后,寄生虫就会触发蛋白质出现在红细胞表面。这些蛋白质被称为恶性疟原虫红细胞膜蛋白-1(简称pfemp1)被认为是疟疾寄生虫致病能力的关键。

PfEMP1是如何工作的?

pfemp1是疟疾寄生虫在生命周期的红血细胞阶段后期产生的大而粘的蛋白质。

pfemp1是一种大而粘稠的蛋白质,能够使疟原虫在红细胞的安全范围内与其宿主相互作用。

pfemp1在感染的红细胞表面形成“旋钮”,使寄生虫能够在红细胞的安全范围内与其宿主相互作用。

然后,PfEMP1与其他红细胞结合,形成称为玫瑰花结的细胞束。这些玫瑰花结就会附着在血管壁上。这有助于保护寄生虫,阻止它们通过血液进入脾脏,在那里它们将被消灭。疟原虫附着在血管上,可以不间断地继续它的生命周期。不幸的是,对于宿主来说,这也有阻断小血管中的血液流动的作用。这会导致组织损伤和炎症,进而导致危及生命的情况,如器官衰竭。

显微镜图像显示,被疟疾感染的红细胞(含有寄生虫的小圆细胞[黑点])粘附在为大脑供应血管的内皮细胞(大的淡蓝色细胞)上。在人体内,这会阻碍血液流向大脑,导致危及生命的症状。图片来源:Antoine Claessens

为什么PfEMP1这么有趣?

pfemp1由60个家族编码变量基因通过重组过程不断变化。

pfemp1由大约60个基因组成的家族编码,这些基因被称为变量基因。变量基因很有趣,因为它们通过重组过程不断变化。这就意味着它们会频繁地将彼此的基因信息进行重组从而创造出许多新的变种变量因此,PfEMP1有很多变异。如果你考虑60个基因一次又一次地重组基因信息你可以想象这是很多不同的变异。

实际上,他们能够实时观察寄生虫的进化。

在威康基金会桑格研究所的一项研究中,科学家们在人类红细胞中培养了一年多的疟疾寄生虫。每隔几周或几个月,他们就会对寄生虫的整个基因组进行测序,以找出在这段时间内发生了哪些基因变化。因此,他们能够获得疟疾寄生虫在一年中在人类红细胞内分裂时的基因组快照。他们可以看到重组的结果以及其他类型的突变,比如单碱基对突变。实际上,他们能够实时观察寄生虫的进化。

通过这样做,科学家们发现变量每48小时,大约0.2%的寄生虫细胞会发生基因重组。这听起来可能不是寄生虫总数的很大一部分,但平均每个疟疾患者体内可能有10亿寄生虫。因此,10亿中的0.2%仍然是新增的200万变量一个人每48小时生命周期产生一个基因序列。这意味着每两天一个感染者体内就会产生数百万个新的PfEMP1变体。全球每年有2亿新的疟疾感染者,这是一个巨大的基因多样性,可以出现。

那么这对免疫系统意味着什么呢?

简而言之,这是太多的变化,免疫系统能够跟上。

这有点像疟疾寄生虫有大约60种不同颜色的外套,可以在任何时间穿着。所以寄生虫一开始会穿一件外套,比如蓝色的,然后免疫系统就会产生抗体来识别蓝色外套。然后,寄生虫就会转换颜色,可能变成绿色,但人体的免疫系统仍然在寻找蓝色的寄生虫,而不是绿色的。然后免疫系统意识到它应该寻找绿色的外壳,但这时寄生虫又改变了外壳。

通过变量基因重组,在每次感染的过程中,寄生虫可以混合60种颜色的皮毛,不断产生不同的颜色组合。这使得免疫系统难以抑制这种寄生虫。

战斗

为了帮助说明寄生虫和人类免疫系统之间的斗争,想象一个人感染了一种特殊的疟疾寄生虫。它们体内的所有寄生虫表达的都是一样的变量基因意味着它们的红细胞表面都有相同的PfEMP1。然后,免疫系统开始产生抗体,识别特定的PfEMP1,并引导免疫系统摧毁被感染的红细胞和体内的疟疾寄生虫。1-0对免疫系统。

一个先锋寄生虫将表达一个全新的变量编码一种免疫系统以前从未见过的PfEMP1蛋白的基因。

但是(这里有个聪明的地方),当这发生的时候,重组发生在变量疟原虫基因组中的基因。一个先锋寄生虫将表达一个全新的变量编码一种PfEMP1蛋白的基因,免疫系统以前从未见过这种蛋白,因此没有针对它的特异性抗体。这意味着疟原虫比其他疟原虫有优势,因为它不被免疫系统识别,可以快速繁殖,超过其他疟原虫与老年疟原虫的竞争变量基因。疟疾寄生虫的数量再次增加。所以现在是1-1!

然而,免疫系统还没有被打败!随着这种新寄生虫数量的增加,免疫系统再次发挥作用,产生新的抗体来识别新的PfEMP1。因此,免疫系统再次占了上风,减少了这种新型疟疾寄生虫的数量。然而,变量基因重组在分裂的寄生虫体内不断发生,最终寄生虫将再次获得优势。

现在,在这里,你看,你需要做所有的跑步,保持在同一个地方。

红心王后透过镜子

这个有点累人的过程有时被称为红皇后之战。红皇后理论是基于Lewis Carols书中红皇后种族的进化假说透过镜子. 在书中,红皇后和爱丽丝在奔跑,但似乎仍在同一地点。红皇后接着评论道,“现在,你看,你要想保持在同一个地方,你需要尽你所能的跑步。”。在生物学中,这经常被用来说明生物体必须不断适应和进化,才能在不断变化的环境中生存。以疟疾为例,免疫系统不断地试图消灭寄生虫以摆脱感染,但寄生虫始终设法通过基因重组等过程产生多样性来逃避感染。

在刘易斯·卡罗尔的《透过镜子》一书中,一幅展示红皇后赛跑的插图。图片来源:John Tenniel通过Wikimedia Commons

再加上PfEMP1蛋白只是疟原虫表达的数百种抗原中的一种,你就可以知道宿主和寄生虫之间的相互作用变得多么复杂。

变量基因重组最初被认为是在疟原虫在蚊子体内时发生的。当寄生虫在人类宿主体内时,这种重组会持续发生,这可能有助于解释寄生虫如何在没有很多蚊子叮咬的旱季在受感染的人体内存活好几个月。这意味着寄生虫不必依赖于蚊子内部的重组变量基因并产生新的PfEMP1变体——它们可以在感染者体内完成这一切。

现在怎么办?

故事还没有结束。虽然科学家知道这种重组变量基因正在发生,他们仍然不知道DNA在重组过程中被切割并粘在一起。因此,需要做更多的工作来找到这种机制,它可能会为疟疾治疗开辟新的途径,例如,通过干扰任何正在剪切和剪接寄生虫DNA的东西。

第一个疟疾基因组的测序花了十年的时间。

对整个基因组进行排序的能力使得追踪寄生虫的基因变化变得更容易。这有助于我们更多地了解这种寄生虫是如何进化和适应人类免疫系统的,以及如何通过现代医学来控制这种疾病。在变量在基因研究中,数百个疟疾基因组在短短几年内被测序。然而仅仅在10年前,第一个疟疾基因组的测序就花了10多年时间,因此已经取得了巨大的进展。

这一新发现的知识使科学家们更接近于找到新的武器来增加他们对抗疟疾的武器库,并有望使他们在未来战胜这种致命的疾病方面占得上风。

最后更新日期2016-06-13

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