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治疗泡泡婴儿:使用基因疗法

一些患有严重联合免疫缺陷(SCID)(一种以免疫细胞数量减少为特征的遗传疾病)的儿童已经使用基因疗法进行治疗。

第一个基因治疗试验

基因治疗1972年发明的一种医学技术能用吗基因治疗或预防疾病

第一次基因治疗试验是1990年由威廉·弗兰奇·安德森博士发起的。患者是一个名叫阿珊蒂的四岁女孩,她患有一种非常罕见的疾病,即严重联合免疫缺陷(SCID)。

在阿珊蒂的案例中,这种疾病是由于缺乏腺苷脱氨酶(ADA)。这种缺陷使她的身体不能产生白细胞这是对抗感染所必需的。因此,即使是最轻微的感染,她也容易受到感染,导致的症状包括反复发作的耳部或胸部感染,以及持续的口腔或喉咙鹅口疮。抗菌药物可以用于治疗SCID患者的这些感染,但它们只提供短期益处。

在基因疗法出现之前,只有两种方法可以治疗Ashanthi的SCID。第一种是定期注射腺苷脱氨酶(ADA-PEG),阿珊蒂从两岁开始接受这种注射。起初,她的反应很好,对感染产生了一些抵抗力。然而,到4岁时,她的健康状况开始恶化,需要另一种选择。

当时,受scd影响的儿童能够生存的唯一方式是在一个人工、无菌的环境中完全隔离。

第二种治疗方案是从相容的捐赠者那里进行骨髓移植。骨髓是一种位于我们骨骼中心的海绵组织。它产生红细胞,血小板还有白细胞。以阿珊蒂为例,移植的骨髓将增加白细胞的产生,并赋予她有效的免疫系统以对抗感染的能力。然而,不幸的是,由于缺乏相容的骨髓捐赠者,这种选择被排除了。

在当时,如果这两种治疗都不可能,受影响的儿童存活的唯一途径是在一个人工、无菌的环境中完全隔离。因此,患有SCID的儿童通常被称为“泡沫婴儿”。

来自德克萨斯州的David Vetter也患有SCID,在20世纪70/80年代,他不得不生活在无菌环境中。他被媒体称为“塑料泡沫中的男孩”,穿着特殊的“太空服”来保护他免受感染。

图片来源:美国宇航局约翰逊航天中心

基因治疗的理想目标

上世纪90年代初,当阿珊蒂的父母拼命为他们的孩子寻找其他选择时,他们获得了在人类身上进行第一次基因治疗试验的许可。科学家已经证明了将新基因插入植物和动物中是可能的,但还从未在人类身上做过。

ADA缺乏症是第一组基因治疗试验的理想目标,原因如下:

  • 这种疾病的影响是可逆的,不会对个人造成不可逆的长期损害
  • 这种疾病是由单个基因功能的丧失引起的
  • 腺苷脱氨酶水平在正常人群中差异很大,因此严格控制引入的基因并不重要
  • 腺苷脱氨酶基因很小,在实验室里很容易操作
  • 治疗的目标细胞是淋巴细胞(白细胞),这是容易获得的,容易生长和容易放回病人的身体
  • 替代疗法既昂贵又/或危险。

载体是科学家用来将新基因插入DNA的“载体”。

基因治疗的过程包括从阿珊蒂的血液中提取一些白细胞。一旦出体外,新的,有效的副本腺苷脱氨酶基因通过一种向量。载体是科学家用来将新基因插入DNA的“载体”。在这种情况下,向量是a病毒它已经被修改了,所以它不再引起疾病。一旦功能腺苷脱氨酶病毒将基因注入白细胞后,这些白细胞又被注射回阿珊蒂的血液中。因为白细胞最初来自她的身体,所以她的免疫系统不会攻击这些细胞。

基因疗法对阿珊提的最初影响是惊人的。在手术的六个月内,她的白细胞计数上升到正常水平,在接下来的两年里,她继续改善。

如果你第一次没有成功……

不幸的是,阿珊蒂的基因疗法的效果并不长久。她的腺苷脱氨酶酶治疗在试验期间继续进行,以便如果基因治疗失败,阿珊蒂的病情不会迅速恶化。然而,这使得仅用基因疗法的疗效更难确定。为了检验它是否有效,他们不得不暂时停止阿善蒂的酶疗法。当他们这么做的时候,她的症状又出现了。这意味着基因疗法并不能完全治愈阿珊蒂的病情,她不得不继续使用酶疗法。

造血干细胞是一种独特类型的干细胞,存在于人体中,有能力发展成各种类型的血细胞。

进一步的试验研究了造血的使用干细胞治疗SCID。造血干细胞是一种独特类型的干细胞,存在于人体中,有能力发展成包括白细胞在内的所有类型的血细胞。这些干细胞可以被重新编程成为含有腺苷脱氨酶以替代阿珊蒂病患者缺乏这种基因的白细胞。

将这些重编程干细胞移植到ADA-SCID患者中显示出一定的成功。由此产生的白细胞确实产生腺苷脱氨酶,但只在非常低的水平。

2002年,腺苷脱氨酶基因治疗取得重大突破。这是随着非髓细胞调节的发展而来的。从病人体内分离出造血干细胞并对其进行重新编程以抑制腺苷脱氨酶基因。然后,患者的骨髓部分被破坏,以减少患者体内缺乏ada的白血球数量。重新编程的造血干细胞然后被移植回病人体内。被移植的细胞可以重新建立自己作为白细胞的主导种群,但这一次包含功能腺苷脱氨酶基因。

第一次成功使用非骨髓调节是在一个叫Salsabil的两岁巴勒斯坦儿童身上。她原本很低的白细胞数大幅增加,一些特定的细胞恢复正常。重要的是,该疗法被发现完全恢复了她白细胞中的腺苷脱氨酶活性,治愈了Salsabil ADA-SCID。

现在,Salsabil可以过正常的生活了。她的身体在产生抗体,她甚至从水痘中恢复过来,水痘在之前几乎肯定会杀死她。

随着这项技术的不断试验,所有的成功故事都发生在从未接受过腺苷脱氨酶酶治疗(ADA-PEG)的儿童身上。与阿珊蒂的基因治疗试验不同,她在干细胞治疗期间继续接受酶治疗,这意味着研究人员能够单独评估基因治疗的确切有效性。这一观察结果还表明,酶疗法可能是基因治疗试验缺乏成功的原因之一。

基因治疗的其他应用

目前,基因疗法被用于治疗一系列疾病。一些研究仅处于早期阶段,技术仍在动物模型中进行测试,但结果很有希望。

心脏衰竭

SUMO-1基因是一种在心力衰竭患者中缺失或减少的基因。研究人员发现,使用基因疗法替代SUMO-1患者体内的基因可以显著改善受损心脏的功能。

心力衰竭仍然是老年人住院的主要原因。它发生在一个人的心脏太弱,不能正常泵血和血液循环的时候。

基因疗法SUMO-1在老鼠身上进行的测试发现,基因能导致更强的心脏收缩和更好的血液流动。人们希望当这种疗法被转化为临床试验在人类身上。

急性淋巴细胞白血病

在人类身上也取得了进展急性淋巴细胞白血病。

白血病是一种癌症白细胞的一部分。淋巴母细胞是指癌症影响一种叫做淋巴细胞的白细胞,这种细胞主要用于对抗病毒感染。“急性”指的是这种特殊癌症进展的快速性。

在急性淋巴母细胞白血病中,有一种淋巴细胞亚群叫做b细胞癌变。因此,科学家们决定改造另一种类型的免疫细胞t细胞,只攻击b细胞。他们通过重新编程t细胞来攻击所有带有蛋白质被称为CD19。CD19是一种只存在于b细胞表面的分子。当这些重新编程的t细胞被重新引入急性淋巴母细胞白血病患者体内时,它们攻击并摧毁了体内所有癌变的和正常的b细胞。随着人体的B细胞全部被破坏,免疫系统可能会在未来几个月生成新的、正常的、非癌症的B细胞。

在一些患者中,所有癌细胞只需要几周就被移除。

虽然还处于早期阶段,但这项试验的结果非常有希望,13名接受治疗的患者中有10人的癌症缓解。在一些患者中,所有癌细胞只需要几周就被移除。

失明

利伯氏先天性黑内障(LCA)是一种罕见的遗传性眼病,由一种名为“黑内障”的基因异常引起RPE65。然而,一项涉及年轻患者的试验发现,插入健康的副本RPE65视网膜细胞中的基因帮助它们正常工作。

这项研究的另一个积极结果是,没有记录到治疗的副作用。

人们认为,患者在接受这种技术治疗时,年龄越小,效果越好。这是因为在病情发展得太严重之前就进行了早期治疗。试验还在继续。

骨移植

骨癌症,如骨肉瘤,通常必须通过切除病变部位的骨头,然后用捐赠给医学研究的尸体上的捐赠部位的骨头来替代。然后将捐赠的骨头固定好,病人就可以正常生活了。唯一的问题是,骨头磨损得很快,因为它不是活的,不能产生新的细胞。这意味着植入物有时只能持续10年左右,然后需要进行更广泛的手术。

为了找到一种方法使移植的骨骼更健壮,研究人员研究了与老鼠骨骼生长和健康有关的基因和蛋白质。他们发现移植的“死”骨没有表达在活骨中和活骨周围通常表达的两个关键基因,RANKLVEGF。这表明他们需要找到一种方法来重新启动这两个基因的表达,以延长骨移植的寿命。

为了做到这一点,他们插入RANKLVEGF把基因植入改良的无害病毒在手术过程中,这种病毒被粘贴到老鼠骨移植上。

病毒载体被吸收到死骨移植物周围的组织中,激活了RANKLVEGF基因。结果,老鼠的身体开始把移植物当成自己的组织,而不是需要攻击的异物。研究人员发现,死去的骨移植甚至被植入老鼠自己的活骨中。新的血管开始在移植物周围生长,在一年之内,死亡的骨头被转化为新的、健康的骨头。据预测,人类骨骼可以在短短5年内达到同样的效果。

最后更新日期2017-05-17